近年來(lái)，由于GLP-1受體激動(dòng)劑相對(duì)胰島素的各方面優(yōu)勢(shì)，其已成為目前最理想的降糖藥，也是糖尿病市場(chǎng)最大的攪局者。根據(jù)中金企信統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：2020年全球GLP-1受體激動(dòng)劑藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到131億美元，占糖尿病藥物市場(chǎng)的18.8%，全球GLP-1受體激動(dòng)劑藥物市場(chǎng)將會(huì)在2030年增長(zhǎng)到407億美元。
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面對(duì)較為廣闊的市場(chǎng)前景，國(guó)內(nèi)外藥企正加速布局。目前，除禮來(lái)、諾和諾德兩大跨國(guó)巨頭不斷加速拓展國(guó)內(nèi)市場(chǎng)外，國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等企業(yè)參與布局?jǐn)?shù)量處于領(lǐng)先地位。除此之外，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已有112款GLP-1類(lèi)新藥進(jìn)入臨床階段。而在近日，不少企業(yè)也接連宣布了GLP-1藥物的相關(guān)進(jìn)展。
在近日舉行的2023年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第83屆大會(huì)上，勃林格殷格翰與丹麥生物制藥公司Zealand Pharma公開(kāi)了雙方共同開(kāi)發(fā)的Survodutide二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。Survodutide是一種胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1和胰高血糖素受體。這兩種受體在新陳代謝功能調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。另外，6月25日，CDE官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞旗下GLP-1受體激動(dòng)劑融合蛋白KN056注射液獲批臨床，適用于飲食及運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。
在企業(yè)爭(zhēng)相入局之際，也有企業(yè)選擇退出“舞臺(tái)”。6月26日，輝瑞方面更新了小分子GLP-1R激動(dòng)劑項(xiàng)目的臨床計(jì)劃，決定放棄第二代的Lotiglipron，全力推進(jìn)第一代的Danuglipron。而在此前，市場(chǎng)消息也稱(chēng)，阿斯利康A(chǔ)ZD0186（GLP-1R激動(dòng)劑）沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，故決定終止這項(xiàng)臨床研究。
除了AZD0186，4月12日，阿斯利康宣布放棄一項(xiàng)關(guān)于Cotadutide（GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑、日制劑）的IIb/III 期臨床研究，針對(duì)伴有肝纖維化但無(wú)肝硬化的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者。至于放棄理由，盡管Cotadutide數(shù)據(jù)療效不錯(cuò)，但和已上市的幾款藥物相比，并不具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
這也意味著，全球GLP-1藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)正在變得越來(lái)越激烈，而GLP-1研究領(lǐng)域的奠基人和杰出領(lǐng)袖之一，加拿大多倫多大學(xué)的Daniel Drucker教授曾樂(lè)觀預(yù)言：在不久的將來(lái)，GLP-1類(lèi)藥物將取代胰島素成為糖尿病治療的主線(xiàn)藥物。而隨著入局者不斷，誰(shuí)能搶占更多的市場(chǎng)也備受關(guān)注。
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吸金利器
GLP-1受體激動(dòng)劑在目前的中國(guó)II型糖尿病治療流程中已成為針對(duì)特定患者的主要治療手段。2020年版指南中，GLP-1受體激動(dòng)劑成為中國(guó)糖尿病治療指南中有合并癥患者的一線(xiàn)用藥，及部分患者二線(xiàn)治療的主要用藥。
有臨床分析指出，不同于僅能控制二種機(jī)制的二甲雙胍和胰島素，GLP-1受體激動(dòng)劑可同時(shí)控制八大糖尿病致病機(jī)理中的六項(xiàng)，包括GLP-1RA通過(guò)改造或修飾使其不易得DPP-4酶快速降解，GLP-1RA可以刺激胰島素的分泌，幫助患者控制血糖；GLP-1RA可以通過(guò)刺激胰島素分泌抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素；GLP-1可以增加胰島素合成，增加抗葡萄糖β細(xì)胞的葡萄糖敏感性，刺激β細(xì)胞增殖和新生，并抑制β細(xì)胞凋亡；GLP-1RA可以抑制肝葡萄糖生成（HGP），也可以降低肝臟脂質(zhì)含量，改善脂肪肝；尚無(wú)證據(jù)證明GLP-1RA對(duì)腎臟葡萄糖重吸收水平有所影響。患者可通過(guò)聯(lián)用GLP-1RA與可降低腎臟葡萄糖再吸收的SGLT-2i，更好地控制血糖。
此外，GLP-1RA同時(shí)具有減重的效果，也可以顯著增加肌肉組織對(duì)于葡萄糖的攝取量，并且胰島素及其類(lèi)似物也可以用來(lái)提高骨骼肌對(duì)于葡萄糖的攝取量，幫助降低血糖。GLP-1RA還可通過(guò)激活大腦中的厭食通路來(lái)減輕體重，而絕大多數(shù)GLP-1RA的減重效果都是通過(guò)激活大腦厭食通路實(shí)現(xiàn)。
鑒于GLP-1顯著的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)灼識(shí)咨詢(xún)數(shù)據(jù)，GLP-1是美國(guó)糖尿病治療指南中聯(lián)合治療的主要用藥，在許多患者的首選藥物中已替代胰島素、二甲雙胍等藥物，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，GLP-1市場(chǎng)已經(jīng)占到降糖藥的20%左右。在我國(guó)由于GLP-1價(jià)格高、患者認(rèn)知程度不高等原因，中國(guó)GLP-1RA藥物在患者中的滲透率較低。不過(guò)這也意味著，我國(guó)GLP-1未來(lái)藥品滲透空間較大，目前我國(guó)GLP-1RA市場(chǎng)增長(zhǎng)速度極快，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)44%。
跨國(guó)醫(yī)藥巨頭的業(yè)績(jī)表現(xiàn)也體現(xiàn)出這一市場(chǎng)的潛力較大。根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，公司全年總收入1769.54億丹麥克朗（約合256.46億美元），同比增長(zhǎng)26%。其中，GLP-1業(yè)務(wù)全年收入833.71億丹麥克朗（約合120.84億美元），同比增長(zhǎng)56%，主要由司美格魯肽貢獻(xiàn)。另?yè)?jù)禮來(lái)公布的2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，公司全年總營(yíng)收285.41億美元，同比增長(zhǎng)1%。其中，GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽增速較2021年有所下滑，不過(guò)仍以15%的增速實(shí)現(xiàn)74.4億美元收入。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，司美格魯肽屬于GLP-1RA類(lèi)藥物，雖然作為糖尿病治療藥物的歷史并不長(zhǎng)，但是近年來(lái)因?yàn)槠淇赏瑫r(shí)控制多種糖尿病致病機(jī)理的特點(diǎn)而受到歡迎，在我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模中的占比更是從2017年的約1%快速攀升到2021年的約4%，而GLP-1RA類(lèi)藥物中又以司美格魯肽和度拉糖肽等長(zhǎng)效GLP-1RA藥物的市場(chǎng)規(guī)模增速最快。
“考慮到2021年我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)已達(dá)到約670億人民幣的規(guī)模，司美格魯肽的未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模無(wú)疑是明朗的。特別是GLP-1也已經(jīng)發(fā)展成為減肥‘網(wǎng)紅’藥物，以司美格魯肽為代表的GLP-1RA類(lèi)藥物正在積極拓展除糖尿病外的其他適應(yīng)癥，如減重。”上述分析師說(shuō)。
“網(wǎng)紅”藥濫用
胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)已逐漸成為2型糖尿病治療的主流選擇，2022年全球GLP-1降糖市場(chǎng)規(guī)模接近200億美元，同比增長(zhǎng)31%。而在更受關(guān)注的減肥適應(yīng)癥上，諾和諾德的司美格魯肽展現(xiàn)出比傳統(tǒng)減肥藥更優(yōu)的療效、安全性和給藥頻次，使得GLP-1RA一躍成為減肥藥賽道最熱門(mén)的靶點(diǎn)，掀起了全球新一輪的減肥藥物研發(fā)熱潮。
盡管減肥適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)尚未獲批，但是司美格魯肽在減肥圈仍受到追捧。小麥（化名）告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，現(xiàn)在司美格魯肽已經(jīng)出現(xiàn)了“一針難求”的情況。“我110斤，在打完司美（司美格魯肽）后，受到藥物作用我不會(huì)像之前一樣想著吃，打完針后會(huì)抑制食欲，這樣很方便我‘管住嘴’。”小麥說(shuō)，聽(tīng)說(shuō)司美已經(jīng)出了“口服版”，小麥最近又開(kāi)啟了“口服”司美的生活。
殊不知，如此也造成了司美格魯肽濫用的情況。有上海某不愿具名的三甲醫(yī)院臨床醫(yī)生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，GLP-1類(lèi)藥物仍為處方藥物，需要獲得專(zhuān)業(yè)醫(yī)師處方才能合規(guī)購(gòu)買(mǎi)。現(xiàn)階段超重人群對(duì)于前往醫(yī)院門(mén)診并獲得詳細(xì)醫(yī)囑的意識(shí)相比糖尿病患者群體較為薄弱，未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)GLP-1的主要適應(yīng)癥仍為糖尿病治療。
“目前司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥尚未在國(guó)內(nèi)獲批，不符合適應(yīng)癥的人群濫用會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。更何況，從現(xiàn)有資料來(lái)看，在使用司美格魯肽減重時(shí)，患者的心理健康也可能會(huì)受到影響，副作用較多，需要謹(jǐn)慎選擇。”上述臨床醫(yī)生說(shuō)，司美格魯鈦適用于BMI大于30的肥胖患者，或BMI大于27的超重人群并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人患者。現(xiàn)在不少人根本不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，濫用藥并不可取。
事實(shí)上，近日，在藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了關(guān)于GLP-1類(lèi)藥物的安全信號(hào)，其中就指出GLP-1藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
但盡管如此，依舊尚未影響中外一眾藥企對(duì)于GLP-1藥物的市場(chǎng)布局熱情。正如輝瑞此前預(yù)測(cè)，到2030年全球GLP-1RA整體市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)900億美元，有望開(kāi)啟生物醫(yī)藥新成長(zhǎng)周期。
“GLP-1RA類(lèi)藥物屬于減重藥物中發(fā)展較快的一個(gè)品類(lèi)，主要包括以司美格魯肽為代表的GLP-1RA單靶點(diǎn)藥物以及以近期提交中國(guó)上市申請(qǐng)的替爾泊肽注射液為代表的多靶點(diǎn)藥物。基于目前已公布的臨床數(shù)據(jù)，多靶點(diǎn)藥物相比單靶點(diǎn)藥物在降低血糖與體重方面略有優(yōu)勢(shì)，但多靶點(diǎn)藥物是否能夠完全擊敗單靶點(diǎn)藥物成為霸主仍需拭目以待。”上述分析師說(shuō)。
激流勇退
IQVIA數(shù)據(jù)也顯示，自2021年新型GLP-1激動(dòng)劑上市以來(lái)，肥胖癥處方藥的銷(xiāo)售量顯著增加。據(jù)IQVIA Forecast Link顯示，該藥物的銷(xiāo)售額將繼續(xù)增長(zhǎng)，到2031年將超過(guò)170億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為15.6%（2021-2031年）。
假定一位患者一次只接受一種肥胖癥處方藥物，那么2022年在7個(gè)主要市場(chǎng)接受肥胖癥藥物治療的患者數(shù)量預(yù)計(jì)為310萬(wàn)。這與這些國(guó)家約1.5億肥胖癥患者人數(shù)的數(shù)據(jù)相差甚遠(yuǎn)（假設(shè)平均占人口的19.3%），說(shuō)明這里可能存在巨大的未治療患者群體。肥胖癥患者的處方藥治療率還有繼續(xù)提高的空間。目前，在7個(gè)主要市場(chǎng)中，GLP-1激動(dòng)劑預(yù)計(jì)能治療27%的患者。
IQVIA中國(guó)管理咨詢(xún)部執(zhí)行總監(jiān)劉丹妮表示，隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)環(huán)境與生活方式的變化，20世紀(jì)90年代以來(lái)，中國(guó)超重和肥胖患病率也在逐漸增長(zhǎng)。現(xiàn)在，中國(guó)已經(jīng)成為世界上超重和肥胖人數(shù)最多的國(guó)家之一，這也引起了政府與臨床專(zhuān)家的重視。
“肥胖患者的疾病負(fù)擔(dān)是一個(gè)重點(diǎn)問(wèn)題。考慮到中國(guó)人體質(zhì)更容易向心性肥胖，超重與肥胖的定義在中國(guó)的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)比國(guó)際更為嚴(yán)格，并且，中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療指南（2021）指出，BMI大于等于28，或BMI大于等于24且同時(shí)有合并癥的患者，在生活方式和行為干預(yù)基礎(chǔ)上推薦應(yīng)用藥物減重治療，其中包括備受矚目的GLP-1。”劉丹妮說(shuō)。
從目前市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看，國(guó)聯(lián)證券分析指出，跨國(guó)藥企領(lǐng)跑GLP-1減重賽道，諾和諾德司美格魯肽占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，禮來(lái)的替爾泊肽也已遞交上市申請(qǐng)，在未來(lái)1-2年內(nèi)將占據(jù)全球GLP-1減重市場(chǎng)主要份額。
多靶點(diǎn)產(chǎn)品中信達(dá)生物的瑪仕度肽、安進(jìn)的AMG-133和禮來(lái)的Retatrutide均具備成為最強(qiáng)減肥針潛力。此外，禮來(lái)和輝瑞差異化布局了口服小分子激動(dòng)劑，共有三款產(chǎn)品臨床進(jìn)度和潛力靠前。而司美格魯肽生物類(lèi)似藥則有望憑借更低的成本和售價(jià)，在未來(lái)?yè)屨紘?guó)內(nèi)低端GLP-1市場(chǎng)。
另?yè)?jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，從項(xiàng)目申報(bào)數(shù)量來(lái)看，近三年臨床申報(bào)已處于爆發(fā)期。2016-2020年平均每年申報(bào)臨床5～6個(gè)項(xiàng)目，而從2021年開(kāi)始呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，2021年集中申報(bào)了20個(gè)項(xiàng)目，2022年也達(dá)17項(xiàng)，而在今年截至目前半年內(nèi)已有16個(gè)項(xiàng)目，幾乎已達(dá)去年的全年數(shù)量。
也正是在此階段，輝瑞宣布放棄實(shí)驗(yàn)性肥胖和糖尿病藥物L(fēng)otiglipron的開(kāi)發(fā)以及阿斯利康接連放棄其一款處于開(kāi)發(fā)中后期GLP-1R/GCGR激動(dòng)劑，以及一款口服GLP-1R激動(dòng)劑AZD0186，這被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為市場(chǎng)競(jìng)品太多，不得不退出“戰(zhàn)斗”。
有藥企高管對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，面對(duì)日益嚴(yán)峻的競(jìng)爭(zhēng)格局，企業(yè)很可能需要重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比。有時(shí)候，及時(shí)止損也是一種明智選擇。“新一輪的市場(chǎng)調(diào)整后，行業(yè)從業(yè)者需要放慢腳步，并隨著市場(chǎng)的變化調(diào)整投資的策略與方向。”
