12 月 14 日消息，加州大學圣迭戈分校（UC San Diego）的研究人員發現了一種關鍵酶，首次揭示了癌癥中“染色體碎裂”這一極端基因重排現象的直接分子起因。
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該發現為應對最具侵襲性、最難治療的癌癥提供了全新的干預思路。相關研究成果已于 12 月 11 日發表在《科學》上。
“染色體碎裂”：癌癥快速進化的核心機制之一
染色體碎裂是一種極端的基因組突變形式，其特點是單條染色體在一次事件中被打碎成大量片段，并以混亂順序重新拼接。這種過程可在極短時間內產生數十至數百處基因改變，使癌細胞迅速進化并獲得耐藥性。
研究人員指出，大約四分之一的人類癌癥可檢測到染色體碎裂的痕跡，在某些癌癥中發生率更高。例如，幾乎所有骨肉瘤病例以及大量腦腫瘤都表現出異常高水平的染色體碎裂。盡管該現象在癌癥研究中已被認識十余年，但其直接誘因一直未被明確。
N4BP2：引發染色體災難性斷裂的“點火器”
研究團隊發現，染色體碎裂通常源于細胞分裂錯誤。當染色體被錯誤包裹進一種稱為“微核”的脆弱結構中時，一旦微核破裂，染色體便暴露在可切割 DNA 的核酸酶環境中。
通過成像篩選技術，研究人員系統分析了所有已知和預測的人類核酸酶，最終鎖定了一種名為 N4BP2的酶。實驗顯示，N4BP2 能夠進入微核，并直接將染色體 DNA 切割成碎片。
在腦癌細胞中去除 N4BP2 后，染色體碎裂現象顯著減少；而當研究人員強制將 N4BP2 引入細胞核時，即便在健康細胞中，也會引發染色體斷裂。
研究人員指出，這些結果表明，N4BP2 不僅與染色體碎裂相關，而且單獨存在就足以引發該過程。
與耐藥性密切相關的環狀 DNA 來源被厘清
研究團隊還分析了超過 1 萬份不同類型的人類癌癥基因組數據，發現 N4BP2 表達水平較高的腫瘤，普遍伴隨更多染色體碎裂和結構性基因重排。
這類腫瘤還表現出更高水平的 染色體外 DNA（ecDNA）—— 一種攜帶致癌基因的環狀 DNA 片段。ecDNA 已被廣泛認為是癌癥侵襲性增強和治療耐藥的重要因素。
研究結果顯示，ecDNA 并非孤立現象，而是染色體碎裂這一更大規?；蚪M失序過程的下游產物，而 N4BP2 正處于這一過程的起點。
為高侵襲性癌癥提供新的干預方向
研究人員表示，明確染色體碎裂的直接分子觸發因素，使科學界首次有機會從源頭干預癌癥的基因組“混亂”。
通過靶向 N4BP2 或其相關通路，未來或可減緩癌細胞的快速進化過程，從而降低腫瘤復發風險并延緩耐藥性產生。
研究人員強調，這一發現為理解和治療最具侵襲性的癌癥類型，提供了一個全新的分子切入點。
IT之家附論文地址：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0977
